小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事发生在名为恩典农场的孤儿院内，在这里生活着很多失去了亲人，无家可归的孩子们，他们共有36人，每天，在劳作和玩耍之余，孩子们还要进行学习和测验，其中，佼佼者是名为艾玛（诸星堇 配音）的女孩和名为诺曼（内田真礼 配音）的男孩。负责管理和看护这些孩子们的女性名叫伊莎贝拉（甲斐田裕子 配音），孩子们喜欢喊她“妈妈”。每过一段时间，都会有一个孩子被收养离开农场，生活在这里的孩子们都将此作为自己的人生目标。 一次偶然中，艾玛发现了隐藏在这座孤儿院背后的秘密，那些离开的孩子根本就没有被领养，而是被屠宰了，生活在恩典农场的孩子们，其实就是这座农场所饲养的“牲畜”。
真城最高（阿部敦 配音）是一个在绘画方面极有天赋的少年，年纪虽小却已经获得了大臣的认可和赏识。可是，从事漫画行业的叔叔之死让他放弃了创作漫画的梦想，封闭起心灵，过起了得过且过的放浪生活，直到好友高木秋人（日野聪 配音）出现在了他的面前。 秋人的梦想是成为一名漫画家，可是，在文学创作上独树一帜他却对漫画一窍不通，在得知了高城的过去后，他向高城发出了邀请：“我写剧本，你创作，让我们成为漫画家吧！”虽然高城心里有千百个不情愿，无奈自己暗恋同班同学亚豆美保（早见沙织 配音）的把柄抓在秋人手上，就这样，两人踏上了成为漫画家的修罗之路，而高城对漫画的热爱也慢慢的被重新点燃了。
故事发生在桃园高中之内，加贺良介（下野紘 配音）是学校里出了名的好色之徒，对美少女的一切都十分热衷。某日，良介偶遇了名为丽萨菈（远藤绫 配音）的神秘女子，其真实身份竟是出身名门的死神，在阴差阳错之下，良介和丽萨菈签订了契约，他所要付出的代价竟然是他的色欲之魂。 大仓美菜（石原夏织 配音）是良介青梅竹马的玩伴，美菜内心里一直喜欢着善良的良介，然而却选择将这份感情深深的埋藏在心底。丽萨菈的妹妹裘儿（西口杏里沙 配音）亦身处人间界，一心想要打败姐姐取而代之的她却最终成为了失败者因此丧失了魔力，于是，裘儿和美菜签订了契约，就此，一段复杂的四人关系拉开了序幕。
