小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
原作漫画于2018年开始进行连载，故事讲述在视频投稿网站拥有人气与知名度，被称为「吉他英雄」的后藤ひとり，是一名只对吉他敞开心房的孤独少女。她在某日与寻找吉他手的伊地知虹夏相遇，并加入她们的乐团「结束バンド」，因而走向新的世界。
故事发生在位于千叶县的立总北高中内，小野田坂道（山下大辉 配音）是一名彻头彻尾的御宅族，沉迷于二次元文化之中。在小野田的整个初中时代，他都没有能够找到志同道合的同好，因此他做出了一个决定，那就是一定要在高中加入动漫社。哪知道动漫社因为人员不足而解散了，这让小野田好不容易燃起的斗智宛如浇了一盆冷水。 一次偶然中，小野田骑着自行车爬坡的姿态被骑行社的今泉俊辅（鸟海浩辅 配音）看到了，今泉是一位经验非常丰富的自行车运动员，从初中时代起就开始参加各类比赛，在小野田的身上，今泉看到了过人的骑行天赋，于是决定游说他加入骑行社。
冬空凩（小野友树 配音）自幼就有着比一般人强烈的灵感力，常常会遭到幽灵的附身，人生因此一直都不是很顺利，甚至因此而背负上了巨额的债务。无奈之下，冬空凩只得到处寻找容身之处，就这样来到了名为摇曳庄的温泉旅馆之中。 虽然摇曳庄的所有住客都是女性，但冬空凩最终还是在这里找到了落脚之地。天真可爱的地缚灵汤之花幽奈（岛袋美由利 配音）、每天都沉浸在妄想之中的美少女偶像宫崎千纱希（铃木绘理 配音）、对妖怪感到深恶痛绝的灵能忍者高桥李依（高桥李依 配音）、酒吞童子的后裔荒霸吐吞子（加隈亚衣 配音），和冬空凩住在同一屋檐下的是这些奇奇怪怪的美少女们。
1989年，日本。 乔纳森·乔斯达与DIO决战后的一百年，DIO复活了。同时，乔瑟夫的孙子，空条承太郎发现自己有幽波纹（替身）能力，DIO的复活影响了没有替身抵抗能力的母亲，陷入病危情况；为了拯救命在旦夕的母亲，承太郎与乔瑟夫出发前往DIO的所在地——埃及。
