小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
在美国的国际宇宙开发研究所，对开发宇宙有着无比热情的年轻研究员·冲一也自愿接受成为行星开发用改造人·代号“Super 1”的改造手术。 但是，知道Super 1存在的黑暗国家·多古马王国要求把Super 1交给他们。之后，拒绝交出Super 1的研究所被多古马派出的怪人所摧毁，存活下来的一也决心与多古马抗争到底，但现在以他自己的力量还不能变身。 一也为了学习变身的奥秘而回到日本，拜赤心寺门下，学习赤心少林拳。半年后，经过地狱般磨练的一也终于掌握了变身成Super 1的技巧，并展开了与多古马的怪人战斗。
性格与爱好截然相反的高中生小桃（若山诗音 配音）和厄卡伦（花江夏树 配音）因为一个赌局获得了各自的超能力，成为了一同对抗怪物和外星人的朋友。小桃的青梅竹马寺仁（石川界人 配音）因为家中发生的一系列怪异现象前来求助，三人一同来到他家所在温泉街，试图解开寺仁家中的谜团，然而在他们踏入小镇的那一刻，就被一股神秘的势力给盯上了。在经历重重危机之后，小桃和厄卡伦帮助寺仁共同揭开了家中的秘密。
