小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事发生在地处偏远的私立八光学园之中，一直以来，八光学园都以极为严明的校风，以及培养真正的淑女而闻名遐迩。然而，自2011年4月起，学园由单纯的女校改为了男女混校，五位并不“高贵”亦不“纯洁”的男生首次踏上了这片从未遭受过“污染”的“圣地”。
各方面都只能用平凡来形容的藤野清志（神谷浩史 配音）、喜欢研究三国志的诸葛岳人（小西克幸 配音）、清志的中学好友若本真吾（铃村健一 配音）、身体虚弱沉默寡言的根津让二（浪川大辅 配音）和抖M宅男安堂丽治（兴津和幸 配音），当这胆大包天的五人决心进行女子澡堂偷窥行动而后彻底暴露被捕之时，等待着他们的竟然是冰冷的铁窗，和来自于里学生会成员们的残酷折磨！
因为憧憬的前辈、摄影部部长牧之原的毕业，新任摄影部部长雨宫五月陷入了消沉。在朋友雾山杏的鼓励下，五月重新振作起来，购买了新的全景相机，却迟迟没有到货。发现卖家就在附近的五月和杏找到了学校附近的粗点心店，与漫画家秋山春乃相遇了。之后，摄影部与敷岛樱子的电影部合并，成为了“电影摄影研究部”（日语：シネフォト研究部），共同帮助春乃的漫画取材。
随着人类大规模的从事宇宙活动，在人工卫星上生活的调整者和在地球上生活的自然人之间的矛盾日益尖锐。在C.E70年2月14日，被后人称之为的“血色情人节”，由调整者殖民卫星组成的专门军事组织“Z.A.F.T.”，即扎夫特，和以大西洋联邦为首的地球联合军终于撕破脸，惨烈的宇宙战争自此爆发。 调整者阿斯兰（石田彰 配音）的母亲在“血色情人节”里不幸丧生，让其决定加入扎夫特，参与夺取由地球军秘密研制的新型高性能机动战士的计划。与扎夫特对立的地球军则积极反抗，阿斯兰的儿时好友，同样身为调整者的基拉（保志总一朗 配音）偶然中被拉进地球军的阵营，抢夺还未被劫走的高达。在这一系列的行动中，基拉展现了强大的战斗力，也在对立的情况下，和阿斯兰重逢，爱恨纠缠战争与和平的故事就此拉开序幕……
齐木楠雄（神谷浩史 配音）是一名十六岁的高中二年级学生，从一出生开始，他便是一名全能超能力者，几乎掌握了一切叫得上名字的超能力，这表面上让人无比羡慕的特质却让齐木楠雄的生活陷入了无聊的绝望之中，因为他几乎不用付出任何的努力，便可以为所欲为。于是，齐木楠雄封印了自己的超能力，致力于做一个默默无闻的普通人。 然而，齐木楠雄的身上似乎散发着吸引怪咖的电波，笨蛋不良少年燃堂力（小野大辅 配音）、中二病末期患者海腾顺（岛崎信长 配音）、色胆包天的灵能力者鸟束零太（花江夏树 配音）、从头到脚从内到外都闪耀着完美光辉的照桥心美（芽野爱衣 配音），这些千奇百怪个性迥异的怪人们总是一次又一次的将力求平凡的齐木楠雄拖入麻烦之中。
